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科普专栏
“马兜铃酸”的是是非非

 

栾洋

 

时间:2017-12-27

 

 

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20171018日,权威医学期刊《Science Translational Medicine》以封面文章的形式发表了来自新加坡和台湾的研究人员的一篇文章。文章题目是《马兜铃酸以及衍生物与台湾及亚洲地区肝癌广泛相关》【1】。由于该论文中提到“近一半中国(大陆)肝癌患者被检测出马兜铃酸诱发的特征性突变”,这一报道再次把马兜铃酸推至舆论的风口浪尖。而上一次在2003年,因其肾毒性甚至被冠名“中草药肾病”,殃及全部中草药。

 

"马兜铃酸"存在于哪?

马兜铃酸(AA)属于硝基菲类化合物,自然界中含有马兜铃酸的植物达600 余种,广泛分布在热带和亚热带地区。在我国分布的有40 余种,其中部分为常用的中草药,如:马兜铃、青木香、天仙藤、广防己、汉中防己、关木通、寻骨风、细辛等。

中医理论认为,马兜铃属的中草药具有利尿、抗感染、消炎、抗蛇毒和抗癌等功效,因而被广泛地用于各种中药材中。

"马兜铃酸"和肝癌是何关系?

论文的价值毋庸置疑,足以激发同行重视并进行更充分的研究。

首先,以往研究表明,马兜铃酸代谢的产物非常活跃,它特别容易和DNA碱基环外氨基结合,从而诱发基因突变,进而形成肿瘤。这正是它让人特别害怕的方面。

笔者需要指出的,在亚洲肝癌患者基因组里检测到了马兜铃酸特征性突变,提示马兜铃酸与肝癌有很强的相关性。但是,该结论不等同于马兜铃酸是导致肝癌的原因。很多网络文章中出现的“近五成大陆肝癌都是马兜铃酸诱变的”等字句是对论文的过度解读。

 

如果说研究对象是黄曲霉毒素,恐怕也会得出具有很强相关性的结论,事实上,在今年基本同一时期发表在Gastroenterology的一篇论文就用类似研究方法证明了黄曲霉毒素和中国人肝癌的相关性【2】。也就是说该论文的发现只能说明马兜铃酸和肝癌具有相关性。

  癌症的发生和发展是一个漫长的过程,从最初马兜铃酸进入体内与DNA发生作用,诱发关键基因突变,再到癌症的发生要经历很长的时间。马兜铃酸的监管开始于2003年【3】,可以推测该研究中绝大多数肝癌患者极有可能是2003年前服用过含有马兜铃酸的药物。监管的效应不是能立即体现的,例如美国男性肺癌死亡率要在禁烟后20多年才能观测到降低的变化【4】。

"马兜铃酸"有安全剂量吗?

近年来,大量马兜铃酸毒性机制的研究不断被报道,包括运用现代技术的体外细胞实验和动物实验,结果都表明马兜铃酸的确具有很强的诱发基因突变的作用。理论上讲,该毒性不存在安全剂量,所造成的基因突变不可逆,因此,毒理学中常说的“离开剂量谈毒性就是耍流氓”可能是不适用于马兜铃酸的。

国外已对马兜铃酸实行全面禁用和零容忍,但在我国,除去关木通、青木香、广防己(这些中药中都含有马兜铃酸)等已经禁用的中药以外,至今仍有很多含有马兜铃酸的中药(主要存在于咳嗽药和跌打损伤药中,如马兜铃、寻骨风、天仙藤等)在作为处方药使用,相信此次事件还会促进监管部门出台相关政策。

"马兜铃酸"该禁用吗?

至于是禁用还是限用,或是暂停使用,则应具体情况具体分析,笔者建议在无法找到替代药材时必须提供足够证据,并且在药品上进行明确成分标识和警示,让医生与患者享有知情权从而判断风险及获益。

此外,在标准制订上也需更新。马兜铃酸其实是一个家族,它有很多兄弟姐妹。现行药典中只是对马兜铃酸I(马兜铃酸类化合物中的一个成员)制订了限量标准,我们研究发现马兜铃酸II也具有很高致突变毒性【5】,马兜铃酸IV同样也具有形成DNA加合物的能力,上述成分在不同药材中含量不同,因此只对马兜铃酸I制订限量标准恐怕有遗漏的可能。

“马兜铃酸”坏了一锅中药?

中草药是祖先给我们留下来的瑰宝,研究中药安全性不是为了否定中药,而恰恰是为了更好地传承。

我们的祖先也进行中药毒性的探索,在临床实践过程中认识到一些药物对人体有毒,将中药毒性分为大毒、有毒、小毒。而马兜铃酸的毒性潜伏期长,古人寿命又短,过去难以被发现的风险在今天已经可以利用现代科学手段识别。而马兜铃酸的毒性潜伏期长,古人寿命又短,过去没有被发现的风险在今天已经可以利用现代科学手段识别。所以,使用现代医学方法取其精华,去其糟粕才是正确的传承方式。

与其采取以偏概全主张废除中药的懒惰应对方法,不如加倍努力,在国内自主进行流行病学分析,深入毒性机制研究,建立严格标准和检测方法,对测序等新技术方法的结果进行更科学的解析,这是科研工作者面临的艰巨任务。

同时,作为普通民众也应科学传承中药服用方法,应“中病即止”,病好即停药,勿久服过量。让祖先遗留下来的瑰宝不因我们的误解而蒙尘,不再让它戴上类似“中草药肾病”的帽子,是我们所有人的使命。

 

参考文献:

1.Ng AWT et al. Aristolochic acids and their derivatives are widely implicated in liver cancers in Taiwan and throughout Asia. Sci Transl Med. 18:412-24 (2017)

2. Zhang W et al. Genetic Features of Aflatoxin-Associated Hepatocellular Carcinoma. Gastroenterology. 153:249–262 (2017)

3. 关于加强广防己等6种药材及其制剂监督管理的通知 国食药监注[2004]379

4. R. Siegel, et al. Cancer statistics, 2012. CA Cancer J. Clin. 62:10–29 (2012).

5. Guozhen X. et al. Comparison of the mutagenicity of aristolochic acid I and aristolochic acid II in the gpt delta transgenic mouse kidney. Mutation Research. 743:52-58 (2012)

 

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